Segunda mitad del siglo XVI

La abdicación de Carlos V en 1556 trae consigo la pérdida definitiva de los derechos de comercio para los alemanes.

En 1561 Venezuela ve la llegada de Lope de Aguirre. Este toma primero la isla de Margarita en 1561. De allí parte hacia Borburata, donde desembarca y continúa su camino a través de Valencia hacia Barquisimeto. En ese tiempo causa terror entre las poblaciones a las que llega con sus seguidores. El 27 de octubre de 1561 llega a Barquisimeto, donde es muerto.

El siglo XVI ve el nacimiento posteriormente, de forma más o menos espasmódica y con muchas vicisitudes de ciudades castellanas definitivas y estables, tales como Coro (1527), Maracaibo (1578), Barquisimeto (1552), Mérida (1558), Trujillo (1558), El Tocuyo (1545),Valencia (1553), Barinas (1597), Caracas (1568), Cumaná (1569), Carora, La Asunción y San Tomé, en la Guayana.

Los piratas y contrabandistas, ante todo grupos británicos y franceses, pero también holandeses, azotan las zonas costeras de Venezuela por más de dos siglos. Entre los ataques más importantes figuran los de John Hawkins y Francis Drake. John Hawkinsdesembarca en dos ocasiones en el pueblo de Borburata y vende allí esclavos que había apresado en Guinea.

A fines del siglo XVI ya el orden colonial está bien establecido y funcionan en debida forma las instituciones coloniales castellanas, como el Cabildo, la Iglesia, la Real Hacienda y el régimen de encomienda indígena. En 1576 el gobernador se establece en Caracas, por su buen clima y estar defendida de piratas por la serranía costera que la separa del litoral, ciudad donde residirá, haciendo a ella en adelante la capital del país. En 1584 se mudan a Caracas contadores de la Real Hacienda y para esa época ya reside allí el obispo.

El comercio del trigo florece, así como la ganadería, la minería de extracción aurífera y la curtimbre de los cueros para la exportación. Se importan esclavos para las plantaciones y el servicio doméstico.